1. 알츠하이머병의 예방을 막는 운동의 4가지 측면
치매를 일으키는 원인의 50~75%를 차지하는 알츠하이머병은 위와 같은 방식으로 일어나게 된다. 그럼 과연 운동은 이러한 메커니즘을 막을 수 있을까? 정답은 '가능하다'이다. 이제 어떻게 어떤 요인을 통해 치매의 대표적인 원인인 알츠하이머병을 막는 방식을 알아보자.
1-1. BDNF 증가로 인한 신경 생성(neurogenesis)
뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)는 표적세포(target cell, 호르몬이나 약물과 같은 특수 물질에 의해 선택적으로 영향을 받는 세포) 표면상에 있는 특이적 수용체 TrkB에 결합해 신경세포의 생존, 성장, 분화, 시냅스 기능 항진 및 가소성 유지 등 신경세포의 성장을 조절하는 뇌세포 증가에 불가결한 신경계의 액체 단백질이자 뇌신경조절물질을 말한다. 정의에서 알겠지만 이 BDNF가 얼마나 많고 활성화되어 있는가가 뇌 건강을 보여주는 핵심 지표 역할을 한다! 만일 BDNF가 감소되었다면 뇌 건강이 안 좋다는 말이고, 많이 활성화되어 있으면 뇌 건강이 좋다는 말이다.
그래서 알츠하이머병 환자는 질병의 초기 단계부터 혈액이나 뇌의 BDNF 수치가 낮다. 다양한 연구 결과에 따르면 BDNF 수치는 인지 기능과 양의 상관관계를 가지고 있음이 밝혀졌다. (즉, BDNF가 높을수록 인지 기능이 높아진다!)
재밌는 점은 건강한 선인과 알츠하이머병에 걸린 노인 모두에서 1회성 신체 활동은 BDNF 생산에 강력한 자극제가 된다! 그래서 운동을 총한 BDNF 상승은 해마의 신경 생성과 시냅스 가소성, 거기에 인지기능까지 올리는 긍정적인 역할을 하고 있다.
| 단수 | 복수 |
| mitochondrion | mitochondria mitochondrions |
우선 미토콘드리아(mitochondria)는 복수형이며, 미토콘드리온(mitochondrion)이 단수형이라는 것을 이 글에서만 이해해두자. 그럼에도 대중적으로 인지도가 높은 미토콘드리아라는 표현을 사용하겠다. '실'을 뜻하는 μίτος[미토스]와 '낟알, 작은 알갱이'라는 뜻의 χονδρίον[콘드리온]이 합쳐진 미토콘드리아는 높은 에너지를 가진 전자와 산소분자를 이용해 ATP를 합성해 에너지를 만들어 생명을 유지하는 기능을 하는 거의 모든 진핵생물의 세포 속에 존재해 세포소기관을 말한다. 즉, 이 미토콘드리아가 있기에 우리가 살아있다고도 볼 수 있다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마 공동활성인자 1-알파(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PPARGC1A)라는 정식 명칭으로 불리는 pgc-1α는 PPARGC1 유전자로 코드되는 단백질로, 인간 과속화 영역 20(HAR20)으로도 불리는데, 이 때문에 유인원으로부터의 인간의 분기에 중요한 역할을 했을 가능성이 있다. 어찌 되었든, 이 pgc-1α는 미토콘드리아 생합성의 주요 조절자이면서, 간 내 포도당 신생합성(GNG)을 위한 유전자 발현 증가 등을 담당하는 기초적 조절자의 역할을 톡톡히 해내고 있다. 그러니 이 pgc-1α의 많이 만들어낼수록 건강한 미토콘드리아가 나타나 우리 몸이 더 건강하게 될 수 있다! 그런데 이 pgc-1α는 운동을 통해 근육에서 발현되기 때문에 운동을 하는 것은 이 미토콘드리아 합성을 촉진하기 위해서라도 꼭 필요하다!
젖산의 생산으로 인해 pgc-1α 뿐 아니라 피브로넥틴 III형 도메인 함유 단백질5(FNDC5, fibronectin type III domain-containing protein 5)이 많이 생산되는데, 이 FNDC5는 FNDC5 유전자에 의해 코드되는 당단백질인데, 이 FNDC5에서 분열을 일으키며 방출되는 펩타이드 호르몬이 바로 인슐린 저항성 개선, 지방분해 및 조골세포 분열 촉진, 신경세포 재생 증진에 기여하는 아이리신(Irisin)이다. 참고로 이 아이리신이라는 이름은 그리스 신화의 전령사(혹은 심부름꾼)였던 여신 이리스(Ἴρις)에서 따왔다.
이 아이리신은 근육에서 발현되며, 혈액과 뇌 사이에 있는 크고 단단한 아무 인자나 세포가 뇌로 들어가는 것을 막는 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과해 BDNF 발현을 촉진해 해마 신경 생성을 자극한다는 특징이 있다.
근육이나 리소좀에서 풍부하게 발현되며 CTSB 유전자로 코드되는 단백질 분해 효소인 카텝신 B(cathepsin B, CTSB)는 세포 내 단백질 분해에서 중요한 역할을 하며, 해마에서의 BDNF 발현을 강화하기 위해 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있다.
피로물질로 알려진 젖산(lactate)은 카복실산의 한 종류이면서 글리코겐이 근육의 사용으로 분해되면서 생성되는 유기산이다. 이런 젖산은 그럼 안좋은걸까? 그건 아니다. 산소가 부족하거나 고강도같은 힘든 운동을 하면 많이 쌓이는 젖산은 우리 몸의 피로도를 오래 지속시키기 때문에 너무 많으면 좋지 않으나(그래서 운동이 끝나면 젖산 분해를 위해 정리 운동을 해야한다! 또한 적당한 저강도의 유산소를 할 땐 젖산이 잘 안쌓인다.), 인지 기능에서 잠재적인 역할을 하기 때문에 운동과 관련되어 뇌 기능을 향상시키는 또 다른 분자로 여겨진다.
젖산은 고강도 운동 중에 수축하는 근육에서 혈류로 방출되며, 젖산 이동 채널이라고 보면 되는 내피 모노카복실산 수송기(endothelial monocarboxylate transporters, MCT)를 통해 혈액뇌장벽을 통과할 수 있다. 이렇게 혈액뇌장벽을 통과한 후 뉴런으로 젖산이 유입되면 장기 기억 형성에 큰 도움을 준다. 실제로 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 자발적인 유산소 운동은 해마에 젖산이 축적되어 BDNF 발현 증가를 통해 인지 기능을 향상시켰다고 보고되었고, 그래서 뇌에서의 젖산 수송 억제는 운동에 대한 BDNF의 낮은 발현을 가져온다는 사실을 밝혀냈다.
케톤체(ketone body)는 지방산의 대사로 만들어지는 부산물들로, 장기간의 유산소 운동, 금식을 통한 굶주림, 알코올 중독, 저탄고지 식이 등을 통해 신체에 글리코겐 저장량이 감소하는 상태가 되면 케톤체가 많이 생성되는데, 이 케톤체도 혈액뇌장벽을 통과해 해마에서 BDNF 생성을 자극한다. 이는 쥐를 대상으로 한 연구를 살펴보면 혈중 케톤 수치 증가가 건강한 쥐의 인지 기능을 향상 시킨다는 것을 밝혀졌지만, 그렇다고 해서 무조건 케톤체 수치를 올리면 안좋다. 케톤체 수치가 높아지면 케톤증, 케톤산증이 일어나 결국 당뇨병과 같은 위험한 질환을 일으킬 수 있기 때문이다. 적당량보다 조금 많이 있다면 알츠하이머병, 당뇨병(3형 당뇨병 포함), 파킨슨 병 등에 높은 억제 효과를 기대할 수 있다.
한편, 운동을 통해 이 케톤체를 만들어낼 수 있지만, 운동뿐 아니라, 케톤 생성 식이 요법이나 케톤 보충제에 의해서도 인간의 뇌 네트워크 안정성을 촉진하고, 더 높은 뇌활동 및 인지 능력과 관련이 있다고 보고가 되었다고 한다.
정리하면 뇌의 인지 능력을 증가시키기 위해 운동은 아래와 같은 메카니즘을 보여준다.
| 1. 운동 -> pgc-1α, 아이리신 증가 -> BDNF 증가 -> 인지 능력 향상 2. 운동 -> 카텝신B 증가 -> BDNF 증가 -> 인지 능력 향상 3. 운동 -> 젖산 증가 -> pgc-1α, 아이리신 증가 -> BDNF 증가 -> 인지 능력 향상 4. 운동 -> 케톤체 증가-> BDNF 증가 -> 인지 능력 향상 |
1-2. 심혈관 위험 요인(CV risk factor) 감소
고혈압, 당뇨병, 고지질혈증(고지혈증), 고콜레스테롤혈증 등은 모두 심혈관 위험 요인 인자인데, 이는 나이가 들면서 가지고 있는 사람들이 많다. 그렇기에 이 요인으로 인해 혈관에 문제가 생기고 혈류가 뇌로 영양분과 산소를 충분히 공급을 못해주기 때문에 뇌건강에 문제가 생긴다. 그런데 심혈관 위험 요소는 운동을 통해 좋아진다. 즉, 운동을 통해 혈관 건강을 높이게 되고, 이를 통해 뇌건강을 향상시킬 수 있다.
고콜레스테롤혈증, 고혈압, 당뇨병, 비만 또는 흡연과 같은 심혈관질환(cardiovascular disease, CVD) 위험 요소들의 존재는 알츠하이머병의 유무에 관계 없이 개인의 인지 능력 저하와 관련있다. 결국 알츠하이머병과 CVD를 연관시키는 메카니즘은 뇌혈류(cerebral blood flow, CBF)가 주요 원인이라는 것이다! 이 심혈관질환 위험요인들은 혈관 건강이 안좋아 혈류를 제대로 공급할 수 있는 밑바탕을 못만들어낸다. 그렇기에 알츠하이머병 환자는 뇌의 전두엽, 측두엽 및 두정엽에서 뇌혈류의 현저한 감소를 보인다.
그러나 운동을 시작케하거나 지속적으로 유지시키기 위한 전문가로 구성된 팀에 의해 실행되는 운동중재(exercise intervention)는 경미한 인지 장애가 있는 노인의 뇌혈류를 개선시키고 기억 기능을 개선시킬 수 있다고 알려져 있기에, 운동은 CVD 위험을 현저하게 감소시키고, 혈관내피기능 및 혈관생성 개선을 통한 혈관 건강 및 포도당 부하(glucose tolerance)를 향상시키며 비만 또한 감소시킨다.
| 1. 운동 -> 심혈관위험요인 및 심혈관질환(CVD) 위험 현저히 감소 -> 혈관내피기능 및 혈관생성 개선 -> 인지 능력 향상 |
1-3. 산화 스트레스(oxidative stress) 감소
활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)는 산소 분자가 대기 중에 포함된 산소 분자보다 반응성이 높은, 이원자분자 산소(O2)로부터 형성된 화합물을 말한다. 여기에는 과산화물(peroxide), 초과산화물(superoxide), 수산화라디칼(hydroxyl radical), 일중항산소(단일항산소, singlet oxygen), 알파산소(alpha-oxygen) 등이 포함된다.
| 비활성산소(보통의 산소) | 활성산소 | |
| 반응성 | 낮음 | 높음 |
| 안정성 | 안정 | 불안정 |
그리고 산화스트레스(oxidative stress)는 미토콘드리아를 통해 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)가 생산되어 장애작용을 발현하는 생체작용과 생체 시스템이 활성산소를 직접 해독하거나 발생한 손상을 복구하는 생체 작용 사이에서 균형이 깨진 상태를 말한다. 이 산화스트레스는 알츠하이머병 발병의 특징 중 하나이며, 따라서 알츠하이머병 환자는 질병의 초기단계부터 낮은 항산화능력과 높은 수준의 산화 스트레스 생체 지표(biomarker)를 나타내게 된다.
최적의 세포 기능을 위해선 적당한 양의 활성산소(ROS)의 생성이 필요하지만, 과유불급이라고, 비정상적으로 높은 활성산소의 수준은 DNA 손상 및 신경 퇴화와 연관되어 베타 아밀로이드의 생성과 축적률을 증가시키며, 타우 단백질의 과발현을 유도한다. 베타 아밀로이드와 타우가 어떻게 알츠하이머병을 일으키는지는 이 글(https://mspproject2023.tistory.com/831)을 참고하길 바란다.
체력관리 정리 - 치매와 운동 (1) - 치매와 알츠하이머병
1. 치매(癡呆, dementia) 1-1. 치매의 정의 치매(癡呆, dementia)는 후천적으로 기억, 언어, 판단력 등의 여러 영역의 인지 기능이 감소하여 일상생활을 제대로 수행하지 못하는 임상 증후군을 말한다.
mspproject2023.tistory.com
| 미토콘드리아에 의한 활성산소 발생 -> 활성 산소의 과다 배출 -> 베타 아밀로이드 및 타우 단백질의 과생성 및 과축적 -> DNA 손상 및 신경(뇌신경 포함) 퇴화 |
그러나 운동은 연구대상군에 관계없이 항산화상태(산화적 스트레스에 잘 대항할 수 있는 능력)를 증가시키고, 염증 인자와 같은 전염증성 표지(pro-inflammatory marker, PIM)를 감소시키는 등 산화 환원 반응 상태를 개선해 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 양을 감소시켜 알츠하이머병을 예방하며, 기억 기능 향상을 돕는다.
| 운동 -> 산화 환원 반응 상태 개선(항산화상태 증가, 전염증성 표지 감소) -> 베타 아밀로이드, 타우 감소 -> 인지 능력 향상 |
1-4. 염증(inflammation) 감소
영어로 염증을 인플라메이션(inflammation)이라고 하는데 이는 '대화재'라는 뜻의 라틴어 여성 명사 īnflammātiō[임플람마티오]에서 유래했으며 이는 '불붙이다(점화하다)'라는 뜻의 동사 īnflammō[인플람모]에서 유래했다. 한자문화권에서도 이를 라틴어권 어원을 따서 불타는 증세(炎症)라는 뜻으로 염증(炎症)이라고 부른다.
이 염증(炎症, inflammation)은 유해한 자극에 대한 신체 조직의 복합적 생물학적 일부 반응으로, 면역 세포, 혈관, 분자적 매개자(molecular mediator)들이 관여하는 체내 보호 반응을 말한다. 염증이 일어나는 목적은 세포의 손상을 초기 단계에서 억제하고 상처 부분의 파괴된 조직이나 괴사된 세포를 제거함과 동시에 조직을 재생하는 것이다. 따라서 염증 자체는 질병이 아니다!
그래서 염증이 일어나면 상처가 진행되고 있다는 것을 알 수 있으며, 이 때 빨리 적절한 치료를 해야한다. 그러나 제때에 염증을 치료하지 못하면 만성염증(chronic inflammation)을 겪게 되는데, 이런 만성염증은 결과적으로 신경퇴행(신경변성, neurodegeneration)의 원인 중 하나가 된다.
또한 사이토카인의 한 종류인 종양괴사인자–α(tumor necrosis factor–α,TNF–α)와 인터류킨-1β(interleukin-1β, IL-1β)와 같은 수많은 전염증성 표지도 알츠하이머병과 관련된 뇌 신경퇴행과 연관되어 있다. 그리고 염증조절복합체 성분인 NOD유사 수용체 패밀리 피린 도메인 함유 3(NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3, NLRP3)도 알츠하이머병 발병에 중요한 역할을 한다.
그런데 운동은 이런 항염증성 사이토카인(anti-inflammatory cytokine)의 발현을 향상시키고, 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 발현을 감소시킨다. 즉, 운동은 항 염증 효과를 유도하고, 궁극적으로 인지 기능을 향상시킨다고 볼 수 있다. 그렇지만 운동을 통해서도 염증은 생긴다. 고강도 운동을 장기간 하게 되면 염증뿐 아니라 활성 산소도 많이 나오지만, 그럼에도 운동을 해야하는 이유는 평상시에 계속 운동했다면, 염증이 생길 가능성이 줄고, 활성 산소의 수준이 조금 높아져도 신체가 버틸 수 있게 훈련이 되기 때문이다.
운동을 하면 뇌에서는 유익한 항염증성 M2 표현형으로의 미세아교세포의 분극화가 증가되며, 건강한 신경세포 또한 증가한다. 그리고 신경 염증이 감소하고, 신경에 붙어 결과적으로 그 신경을 끊어버리는 아밀로이드 베타 또한 감소한다.
그러나, 알츠하이며병에 걸렸다면, 유해한 전염증성 M1 표현형으로의 미세아교세포의 분극화가 증가되며, 아밀로이브 테바가 증가하며 퇴행된 신경세포가 증가하고, 신경염증이 증가한다. 아래에는 지금까지 배운 내용을 정리해둔 그림을 번역해 가져왔다.
2. 그럼 뇌건강에는 어떤 운동인가?
병태생리학적인 입장에서 치매의 원인이 되는 알츠하이머병을 예방하려면 운동 강도가 높으면 높을수록 더 잘 예방이 될 것으로 보인다.
그러나 메카니즘적으로 봤을 때 알츠하이머병을 예방하려면, 너무 높은 강도의 운동을 하면 안될 것으로 보인다. 그러나 알츠하이머병에 걸리는 사람들은 대부분 연세가 높은 편이라 더더욱 고강도 운동을 하는 것은 무리가 있어 보인다. 따라서 지금까지는 의학계에서도 성인과 노인들을 위한 운동 재활 프로그램에서는 유산소 운동에 한해 중강도 연속 운동 트레이닝(MICT)을 기반해 권고한다.
그렇지만 알츠하이머병에 대한 운동의 이점에서 젖산의 잠재적 역할에 따라, 지속적으로 중강도 운동을 하면서 가끔 최대 운동 능력 수치보다 낮은 수준의 고강도 인터벌 트레이닝이나 1회성 고강도 신체 활동, 경사 조절 걷기 운동과 같은 고강도 운동을 같이 하는 것을 추천하긴 한다. 그렇지만 운동 처방은 담당의에게 직접 받도록 하자!
그래서 인간을 대상으로 한 연구에 따르면 1회성 고강도 운동은 1회성 저강도 운동보다 BDNF가 더 많이 증가하며, 그 이점은 젖산 생산에 의존하는 것으로 보여진다고 한다. 또한, 6주간의 한 동물 실험에서, 고강도 인터벌 트레이닝(HIIT)은 MICT보다 BDNF의 장기적인 증가를 유도하는 것으로 보고되었다고도 한다. BDNF 관점에서만 보면 고강도 운동이 좋다고 생각할 순 있다.
그러나 고강도 운동을 지속적으로(3개월 이상) 훈련하면 중강도 운동 훈련에 비해 염증 유발 상태가 더 증가시킬 수 있다. 실제로 격력하고 익숙치 않은 1회성 물리적 운동은 활성산소(ROS) 및 전염증성 표지를 증가시킬 수 있다. 고강도 운동이 좋다고 고강도 운동만 하다간 염증인자를 늘리고 활성산소에 의한 높은 산화 스트레스에 늘릴 수 있기 때문에 계속 고강도 운동만 고집하는 것은 힘들 것으로 본다.
저항 운동은 근육 수축에 대한 반응으로 골격근 세포에 의해 생성 및 방출되는 근육 호르몬의 하나인 마이오카인(myokine)의 방출을 통해 알츠하이머병 위험과 인지 능력에 영향을 미칠 수 있다. 한 최신 연구에 따르면 6개월 동안 진행된 저항 운동은 경미한 인지 장애가 있는 환자의 인지 능력을 향상시키고 해마 하위 영역의 구조적 및 기능적 퇴화로부터 보호한다는 결론을 냈다.
저항 운동은 지구력 운동(endurance exercise)보다 인간의 아이리신 농도를 더 급격하고 장기적으로 증가시키는데, 이에 따라 알츠하이머병 예방과 알츠하이머병 인지력 향상을 위한 저항 운동의 잠재적 효과에 대해 시사한다는 말이다.
앞서 말했듯, 염증조절복합체 성분인 NLRP3는 알츠하이머병 발병 메카니즘에 핵심적인 역할을 한다. 그런데 저항 운동은 인지적으로 건강한 노인에게서 NLRP3 염증조절복합체 활성화를 예방하는 것으로 보고되었다.
그 외 치매가 없는 사람들을 대상으로 한 어떤 전향적인 연구에 따르면 근력이 인지 저하 및 알츠하이머병 위험과 역으로 연관되어 있음이 관찰되었다고 한다. 이러한 데이터에 따라 근육량 감소와 근감소증(sarcopenia)은 뇌 위축, 인지 장애, 알츠하이머병 위험 증가와 관련이 있다고 결론지을 수 있다. 더욱이 근감소증의 발병률은 알츠하이머병 초기 단계부터 증가하고, 질병의 단계가 증가함에 따라 가파르게 증가한다. 따라서 알츠하이머병 예방을 위해서라도 조금씩 근력 운동을 하는 것이 좋다.
운동 강도가 높으면 높을수록 좋지만, 유산소 운동은 너무 장기적으로 고강도로 운동하면 염증이 생기고 활성산소가 많이 생기기 때문에 고강도 운동은 주 1~2회 정도 적절히 하는 것이 좋으며, 그와 같이 저항 운동(근력 운동)도 같이 저강도에서부터 점진적으로 강도를 증가시키면서 하는 것이 좋을 것으로 본다. 물론 처방은 의사에게!
| 유산소 운동 | 저항 운동 | 유연성 운동 | ||
| 중강도 | 고강도 | |||
| 빈도 | 주 5일 이상 | 주 3일 이상 | 주 2일 이상 | |
| 강도 |
신체자각도의 5~6 |
신체자각도의 7~8 |
저강도에서 중강도로 점진적으로 강도 증가 | 근육의 긴장감과 약간의 불편함이 느껴질 정도까지 스트레칭 |
| 시간 | 1일 최소 30~60분 주당 총 150~300분 |
1일 최소 20~30분 주당 총 75~100분 |
대근육군으로 8~10종류를 각각 8~12회 반복, 1~3 세트 |
30~60초 동안 스트레칭 |
| 형태 | 과도한 정형외과적 스트레스를 유발시키지 않는 운동 걷기는 가장 일반적인 운동 형태 |
웨이트 트레이닝, 체중부하 체조, 계단 오르기 등 | 느린 움직임으로 유연성을 증진시키거나 유지시키는 동작 형태로 정적 스트레칭 기법 이용 | |
https://www.youtube.com/shorts/9z0yKWASXdQ
그래서 요샌 복지관이나 주간보호센터 같은 곳에서 아래 푹신한 발판을 깔아 게임과 걷기를 접목시켜 치매나 각종 질병을 예방할 수 있게 하고 있다고 한다. 하루 빨리 치매라는 질병의 원인이 밝혀졌으면 하고, 또 한편으론 많은 분들이 운동을 통해 치매를 조금이라도 늦추거나 예방할 수 있다는 사실을 알고 하루 5분이라도 운동을 시작했으면 한다.
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