화이자 구강 치료제의 등장! (니르마트렐비르/리토나비르)

1. 니르마트렐비르(nirmatrelvir)

니르마트렐비르 (출처 : 위키피디아)

2002년 11월 16일, 사스 코로나바이러스(SARS-CoV)로 인해 일어난 중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome), 약칭 사스(SARS)가 중국 광둥성에서 시작되었다는 사실을 확인했다. 당시에는 해당 병의 원인을 찾지 못해 '이상 폐렴'이라고 보고했다.

중증급성호흡기증후군을 일으킨 사스코로나바이러스는 니도바이러스목 코로나바이러스과 코로나바이러스아과 베타코로나바이러스속에 속한다. (출처 : PubMed Central)

2003년 2월 10일, 중화인민공화국은 중증급성호흡기증후군이 중국 내에 발생했으며, 이로 인해 105명의 의료 종사자와 5명의 사망자를 포함한 305명의 환자가 발생했다고 세계보건기구(WHO)에 보고했다.

2월 말, 홍콩에서 슈퍼확진자가 나타났고, 베트남, 캐나다에서도 확진자가 나타나 세계적인 사스 코로나바이러스 감염이 시작되었다.

2003년 6월, 코로나바이러스(coronavirus)의 핵심 단백질분해효소인 주단백질분해효소(Mpro, Main Proteinase)가 발견되었다. 코로나바이러스는 단백질분해효소(프로티아제)를 이용해 복제를 해 세력을 넓혀가는데, 이 프로티아제를 억제하면 코로나바이러스의 확산을 억제할 수 있어 좋은 치료제가 될 수 있다.

 

2003년 7월 5일, WHO는 사스 감염 지역에서 타이완을 제외했다고 밝혔고, 이로 인해 타이완에서의 사스 사태는 종결되었다.

 

2003년 12월 18일, 사스 유행, 업무 과밀화 등의 영향으로 대한민국 정부는 국립보건원을 미국의 질병통제예방센터(CDC)를 국립보건원을 모델로 하면서 미국 국립보건원(NIH)의 기능도 함께 수행하는 질병관리본부(KCDC)로 개편하게 된다.

 

2004년 5월 18일, WHO는 중국에서 더 이상 사스 감염자가 발생하지 않는다고 발표했고, 덧붙여 생물학적 안전성에 대한 우려는 남아있다고 밝히며 공식적으로 세계적인 사스 유행 사태가 종료되었다.

2016년 2월, 펩토이드 모사체(peptidomimetic)와 소분자를 화학적으로 섞어 사스 코로나바이러스 3C형 프로티아제의 복제를 막는 사스 치료제가 개발되었고, 이로 인해 나온 치료제가 니르마트렐비르(Nirmatrelvir)다. 사스를 일으킨 원인 바이러스를 완전히 제거하기 위해 사스 유행이 종료된 뒤에도 코로나바이러스에 대한 연구가 계속되었던 것이다. 

 

2018년 4월, GC373의 전구약물이자 3C형 프로티아제의 복제를 막는 GC376이 고양이 코로나바이러스(FCoV)로 인해 일어나는 고양이 복막염에 효용성이 있다는 사실이 드러났다. 여기서 GC373과 니르마트렐비르 모두 2-피롤리돈을 공유하고 있는 펩토이드 모사체다.

 

2019년 12월 17일,  중국 우한시에서 최초로 사스 코로나바이러스2(SARS‑CoV‑2)의 발병이 확인되었고 이로 인해 세상은 코로나19 범유행 속으로 빠지게 되었다.

 

2020년 1월 20일, 사스 코로나바이러스2의 인간 간 전염이 확인되었다.

 

2020년 3월, 화이자가 미국 매사추세츠주 케임브리지에서 COVID-19 치료를 위한 항바이러스제 개발 프로젝트를 시작하면서 니르마트렐비르에 대한 연구가 시작되었다.

 

2020년 7월, 화이자는 최초로 니르마트렐비르를 합성했다.

 

2020년 9월 1일, 화이자는 루포트렐비르(Lufotrelvir, PF-07304814)의 안전성과 내성(저항성), 약물의 동태적 현상을 평가하기 위한 첫번째 입원 참가자에 대한 단회투여(SAD)와 반복투여(MAD) 시험을 행했다. 그러나 정맥 주사를 놓아야만하는 약물의 특성때문에 활발한 임상 시험이 진행되진 못했다.

추가로, 화이자는 쥐를 대상으로 한 약동학 연구를 통해 루포트렐비르의 변형인 니르마트렐비르를 경구로 투여할 수 있음을 입증했다. 구강 투여가 가능하다는 것은 굳이 복잡한 환경에서 맞아야 하는 정맥 주사를 맞지 않아도 된다는 뜻으로, 임상 시험의 효율성을 극대화시켰다.

 

2021년 8월, 약학계는 사스 코로나바이러스2(SARS-CoV-2,  COVID-19)의 프로테아제를 막을 수 있는 니르마르텔비르의 효과를 시뮬레이션했고, 니르마르텔비르가 어떻게 사스 코로나바이러스2와 결합하는지 직접 확인해 효과가 있음을 널리 알리게 되었다.

 

2021년 10월, 화이자는 유엔이 후원하는 의약품특허풀(MPP, Medicines Patent Pool)과 니르마트렐비르가 95개국에서 제조 및 판매될 수 있도록 하기 위한 라이선스 계약을 맺었다.

 

2021년 12월, 니르마트렐비르와 리토나비르가 조합된 제품이 미국 FDA으로부터 COVID-19 치료를 위해 긴급 사용 허가를 받았다.

 

2. 리토나비르(ritonavir)

리토나비르 (출처 : 위키피디아)

1989년, 리토나비르는 에이즈(AIDS) 치료제로서 특허를 받았고, 1996년 3월 미국 FDA가 승인하면서부터 의학적으로 사용되기 시작했다.

 

2021년 12월 22일, 니르마트렐비르와 리토나비르가 조합된 제품이 미국 FDA으로부터 COVID-19 치료를 위해 긴급 사용 허가를 받았다.

 

2021년 12월 31일, 영국 MHRA(의약품 및 보건제품 규제청)는 중증 COVID-19에 걸릴 위험이 높은 경증에서 보통 수준으로 떨어트리기 위한 치료제로 미국이 승인한 조합을 승인했다.

 

3. 니르마트렐비르/리토나비르(nirmatrelvir/ritonavir)

니르마트렐비르/리토나비르(Nirmatrelvir/ritonavir). 이름만 들어도 복잡한 화학식이 떠오를 것 같다. 우리에겐 최근 떠오르는 약품 상표인 팍스로비드(PAXLOVID)의 주재료인 이 물질은 COVID-19의 치료제로 사용하기 위해 2개의 항바이러스제인 니르마트렐비르와 리토나비르의 조합으로 탄생한 화학물질이다.

 

2019년 12월, 중국에서부터 시작된 코로나 19 범유행 속에서 인류는 그 원인 바이러스인 사스 코로나바이러스2를 제거하기 위한 수많은 노력을 해왔다.

 

2020년 5월 18일, 고정용량복합체 중증 COVID-19에서는 작용하지 않는 것으로 밝혀졌다.

 

2021년 9월 2일, 2/3상 임상 시험을 시작했는데, 이 시험은 약 1,140명의 피험자를 대상으로 구두로 섭취가능한 약의 안전성과 효능을 위약(플라시보)과 비교했다. 그 결과 이상미각(dysgeusia), 설사, 구토, 고혈압, 근육통이 미약하게나마 일어난 것으로 알려졌다.

 

2021년 10월 29일, 대한민국 정부는 미국 제약회사 MSD와 COVID-19 경구용 치료제 20만명분의 구매계약을 완료했고, 화이자와는 7만명분에 대한 선구매 약관을 체결해 정식계약을 진행하고 있다. 정부는 내년 1분기부터 경구용 치료제가 차질 없이 공급될 수 있도록 선구매 계약도 체결하도록 하겠다고 발표했다.

 

2021년 12월 1일, 화이자는 독일의 프라이부르크임브라이스가우에서 가장 큰 구강 알약 공장을 팍스로비드 제조 시설로 선정했다. 아직 승인은 나지 않았고 생산만 하기 시작했다. 이후 화이자는 이탈리아에서도 공장을 가동하며 유럽 남북부에서 약 제조를 시작했다.

 

12월 16일, 유럽의약품청(EMA)은 COVID-19 치료를 위한 팍스로비드(니르마트렐비르 및 리토나비르) 사용에 대한 조언을 발표했다.

팍스로비드는 COVID-19 진단 후 증상 시작 후 5일 이내에 투여해야 한다. 별도의 알약으로 제공되는 PF-07321332(니르마트렐비르)와 리토나비르라는 두 가지 활성 물질을 5일 동안 하루에 두 번 ''함께'' 복용해야 한다.

- 211216, EMA의 발표

 

 

 

12월 22일, 니르마트렐비르와 리토나비르가 조합된 제품이 미국 FDA으로부터 COVID-19 치료를 위해 긴급 사용 허가를 받았다. 이렇게 급하게 승인되고 긴급 사용 허가를 받을 정도로 중요한 이 약품은 안타깝게도 COVID-19의 사전 노출이나 노출 후 예방 그리고 중증 COVID-19로 인해 입원이 필요한 환자들의 치료를 시작할 권한은 아직 없다.

 

12월 27일, 대한민국 식품의약품안전처에서 먹는 코로나19 치료제 ‘팍스로비드’ 긴급사용을 승인하며 약 복용법과 약의 치료 과정을 소개했는데 당연하겠지만 약의 복용 방법은 EMA가 소개한 것과 같았다.

팍스로비드 작용기전 모식도 (출처 : 식품의약품안전처)

이 약은 연령, 기저질환 등으로 중증 코로나로 진행될 위험이 높은 경증 및 중등증의 성인 및 소아(12세 이상, 체중 40Kg 이상) 환자를 대상으로 합니다. 용법·용량은 ‘니르마트렐비르 2정과 리토나비르 1정씩을 1일 2회(12시간마다) 5일간 복용’하는 것이며, 코로나19 양성 진단을 받고 증상이 발현된 후 5일 이내에 가능한 한 빨리 투여합니다.

- 211227, 대한민국 식품안전처

 

12월 31일, 영국 MHRA(의약품 및 보건제품 규제청)는 중증 COVID-19에 걸릴 위험이 높은 경증에서 보통 수준으로 떨어트리기 위한 치료제로 미국이 승인한 팍스로비드를 승인했다.

 

2022년 1월 13일 14시 27분, 아시아나항공 화물기 OZ588편을 통해 코로나19 치료제인 화이자 팍스로비드 초도 물량 2만 1천명분이 도착했다. 이후 17시 40분경 해당 치료제는 충북 청주시 오창읍에 있는 유한양행 물류창고에 입고되었다.

 

1월 14일, 국내 전국 생활치료센터와 약국에 팍스로비드가 배포되었고, 그와 동시에 처방을 시작했다.

 

4. 정리

너무 돌아와서 뭐가 뭔지 헷갈리기 시작하니 마지막으로 이 약에 대해 정리하고 글을 끝마치겠다.

니르마트렐비르/리토나비르를 주재료로 하는 화이자의 COVID-19 구강 치료제 팍스로비드는 항바이러스제인 니르마트렐비르와 리토나비르를 섞어 만든 물질이자 치료제다. 여기서 니르마트렐비르는 사스 코로나바이러스2(COVID-19)의 단백질 분해효소를 억제해 해당 바이러스가 복제하지 못하게 하며, 리토나비르는 이러한 역할을 하는 나르마트렐비르가 분해되는 것을 억제한다. 선공격은 니르마트렐비르가 후방 지원은 리토나비르가 하는 격이다. 참고로 여기서 니르마트렐비르는 사스 유행(2002~2003) 때도 그 병원체인 사스 코로나바이러스를 억제하는데 큰 효과를 낸 경험이 있으며 리토나비르는 HIV/AIDS의 치료제로 쓰인다.

 

이 약은 코로나19 양성 진단을 받고 증상이 발현된 후 5일 내 가능한 한 빨리 투여해야하는데, 니르마트렐비르 2정과 리토나비르 1정씩을 1일 2회(12시간마다) 5일간 복용해야 한다. 이 약의 부작용으로는 이상미각(dysgeusia), 설사, 구토, 고혈압, 근육통 등이 있으며, 여론은 신약이 나왔다는 기대와 그 약의 심각한 부작용에 대한 걱정으로 나뉘고 있는 상황이다. 여러 과정을 거쳐 결국 1월 14일부터 국내에서 처방을 시작하기 시작했는데, 이 약이 우리에게 어떤 영향을 미치게 될 지, 어떤 미래를 보여줄 지 지켜볼 필요가 있다고 생각한다.